Leczenie akromegalii za pomocą pegwisomantu antagonisty receptora hormonu wzrostu ad 5

Żaden pacjent nie miał znaczącej zmiany w objętości guza podczas badania, ani średnia objętość guza nie zmieniła się znacząco więcej w żadnej grupie pegwisomantowej niż w grupie placebo (tabela 2). Bezpieczeństwo
Tabela 4. Tabela 4. Działania niepożądane występujące u co najmniej 10 procent pacjentów. Pegwisomant był dobrze tolerowany. Częstość zgłaszanych działań niepożądanych była podobna we wszystkich czterech grupach badawczych (Tabela 4). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia zgłaszali dwaj pacjenci otrzymujący 10 mg pegwisomantu na dobę, jeden pacjent otrzymywał 15 mg, a trzej pacjenci otrzymujący 20 mg i byli charakteryzowani jako łagodne, rumieniowe, samoograniczające się reakcje, które nie wymagały leczenia. Jedynym poważnym działaniem niepożądanym był pacjent leczony 15 mg pegwisomantu, który został wycofany z badania, ponieważ miał stężenie aminotransferazy alaninowej w surowicy wynoszące 904 U na litr (zakres normalny, od 0 do 47) i stężenie aminotransferazy asparaginianowej w surowicy wynoszące 389 U na litr (normalny zakres, od 0 do 37) po ośmiu tygodniach leczenia. Pacjent miał łagodne zmęczenie, stężenie bilirubiny w surowicy i stężenie fosfatazy alkalicznej nie wzrosły, wirusowe testy serologiczne były ujemne, a ultrasonografia wątroby była prawidłowa.
Nieprawidłowe wartości enzymu w surowicy powróciły do normy w ciągu ośmiu tygodni po odstawieniu badanego leku, ale wzrosły ponownie po 4-tygodniowym ponownym włączeniu z 10 mg pegwisomantu na dobę. To ponowne wyzwanie zostało zatwierdzone przez komitet badań ludzkich, a pacjent wyraził pisemną świadomą zgodę. Wartości ponownie powróciły do normy po odstawieniu leku. Z wyjątkiem wartości dla tego pacjenta, średnia wartość aminotransferazy alaninowej w surowicy i aminotransferazy asparaginianowej nie zwiększyła się istotnie w żadnej grupie podczas badania. Żaden inny pacjent nie miał więcej niż małych, nieistotnych klinicznie zmian w każdym teście laboratoryjnym.
Dyskusja
Działanie hormonu wzrostu inicjowane jest przez dimeryzację zewnątrzkomórkowej domeny receptora hormonu wzrostu przez pojedynczą cząsteczkę hormonu wzrostu.19 Pegwisomant jest analogiem ludzkiego hormonu wzrostu, z dziewięcioma mutacjami, które zwiększają jego powinowactwo do jednego z miejsc wiążących na receptora i znoszą wiązanie do drugiego miejsca, tym samym zapobiegając funkcjonalnej poprawnej dimeryzacji receptora.17 Ponieważ jest on pegylowany (polimery glikolu polietylenowego są kowalencyjnie związane z białkiem), ma długi biologiczny okres półtrwania i prawdopodobieństwo utworzenia przeciwciała jest niski. 20-23 Pegwisomant jest wysoce selektywnym ligandem dla receptora hormonu wzrostu i nie reaguje krzyżowo z innymi receptorami, w tym z receptorem prolaktyny. [24] W przeciwieństwie do mechanizmu działania leków agonistycznych wobec dopaminy7-9 i analogi somatostatyny, środki hamujące wydzielanie hormonu wzrostu, 10-13,25,26 skuteczność pegwisomantu jest niezależna od jakichkolwiek cech guza somatotropowego. Zamiast tego pegwisomant blokuje zdolność hormonu wzrostu do stymulowania wytwarzania IGF-I, głównego mediatora somatotropowych działań hormonu wzrostu.
W tym 12-tygodniowym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu, pegwisomant znacząco poprawił zarówno kliniczne, jak i biochemiczne objawy akromegalii Początek działania pegwisomantu był szybki – 75 procent lub więcej maksymalnego zmniejszenia stężeń IGF-I w surowicy wystąpiło w ciągu 2 tygodni po rozpoczęciu leczenia i utrzymywało się podczas 12-tygodniowego okresu leczenia. Udział dawki obciążającej w szybkim początku działania nie jest znany.
Pegwisomant był dobrze tolerowany; częstość występowania działań niepożądanych była podobna w grupie placebo i wszystkich trzech grupach pegwisomantycznych. Pomimo możliwości, że leczenie pegwisomantem może prowadzić do dalszego wzrostu wydzielania hormonu wzrostu, a nawet do wzrostu guza, wzrost stężenia hormonu wzrostu w surowicy był niewielki, nie postępował i nie wiązał się z żadnym dowodem na wzrost guza. Bardzo niskie miano przeciwciał przeciw hormonowi wzrostu wykryto w surowicy jedynie 8 z 80 pacjentów leczonych pegwisomantem. Jednak ze względu na stosunkowo krótki czas trwania tego badania, a także występowanie wysokich stężeń aminotransferazy w surowicy u jednego pacjenta, sugerujemy ostrożność w interpretacji danych dotyczących bezpieczeństwa.
Konieczne będzie dłuższe leczenie większej liczby pacjentów, zanim można będzie wyciągnąć jakiekolwiek wnioski dotyczące bezpieczeństwa leku, w tym jego wpływu na wielkość guza i funkcje wątroby. Jednakże, biorąc pod uwagę skuteczność i minimalne działania niepożądane zidentyfikowane w tym badaniu, pegwisomant może stać się użytecznym lekarstwem na akromegalię.
[patrz też: stosunek albumin do globulin, imikwimod, choroba bostońska zarażanie ]
[patrz też: ile trwa leczenie kanałowe, aborcja farmakologiczna, anaplazmoza ]